‘Bètacelstress werpt ander licht op oorzaken diabetes type 1’

Gestresste bètacellen spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van diabetes type 1, laat onderzoek van moleculair bioloog Arnaud Zaldumbide zien. Bètacellen zijn de cellen in de alvleesklier die insuline produceren. De nieuwe inzichten in bètacelstress veranderen het ‘narratief’ van de ziekte als een vergissing van het immuunsysteem. Wat betekent dat voor de behandeling en de mogelijke genezing van diabetes type 1? Kun je met leefstijlmaatregelen de stress van de bètacellen verminderen? Een interview met Arnaud Zaldumbide die werkzaam is bij het Leids Universitair Medisch Centrum.

Diabetes type 1 is een auto-immuunziekte. De laatste jaren is uit onderzoek gebleken dat bètacelstress daarbij een rol speelt. Hoe heeft dat de kijk op diabetes type 1 veranderd?

“Op zoek naar de genezing van diabetes type 1 lag de focus altijd op het immuunsysteem. Dat is het afweersysteem dat het lichaam beschermt tegen gevaarlijke stoffen, bacteriën en virussen van buitenaf. Het systeem is zo getraind dat het geen lichaamseigen weefsel aanvalt. Maar bij diabetes type 1 vergist het immuunsysteem zich en vernietigt als gevolg daarvan de bètacellen. In dat scenario is de bètacel een passief slachtoffer. Voortschrijdend inzicht laat echter zien dat de bètacel een veel actievere rol speelt en zelf het immuunsysteem triggert. Daarmee draagt de bètacel bij aan het ontstaan van diabetes type 1.”

‘De bètacel draagt zelf bij aan het ontstaan van diabetes type 1’

Wat gebeurt er in de bètacellen waardoor ze het immuunsysteem triggeren?

“De bètacellen produceren insuline. Zodra er, door welke oorzaak dan ook, een disbalans ontstaat tussen de behoefte en het aanbod van insuline, raken de bètacellen gestresst. Door deze celstress stapelen zich proteïnes op in de bètacellen. Hierdoor wordt de bètacel meer zichtbaar voor het immuunsysteem en daarmee worden ze een target.”

“De bètacelstress kan ook een gevolg zijn van een verstoord metabolisme in de cel. We zien dan een fragmentatie in de mitochondriën van de bètacel; de kleine energiefabriekjes die de stofwisseling mogelijk maken. Dit is een complex proces en als hier iets misgaat kan dit een steriele inflammatie veroorzaken. Dat triggert vervolgens het immuunsysteem weer.”

Bètacelstress speelt dus een belangrijke rol bij het ontstaan van diabetes type 1, maar weet je waardoor deze stress veroorzaakt wordt?

“We hebben vermoedens, maar er is nog veel nader onderzoek nodig. Om te beginnen is er niet één oorzaak, maar zijn er meerdere. Zo kunnen verschillende omgevingsfactoren de celstress veroorzaken. Bijvoorbeeld het doormaken van een virusinfectie zoals het Coxsackie B-virus, of een verandering van het microbioom of blootstelling aan langdurig verhoogde glucosewaardes.”

“Daarnaast kan de bètacelstress, zoals ik al eerder zei, ontstaan zonder tussenkomst van een derde partij, zoals een virus of een veranderend microbioom. De stress is dan het gevolg van een verhoogd metabolisme in de cel waardoor er een steriele inflammatie ontstaat.”

Krijgen alle mensen die worden blootgesteld aan de omgevingsfactoren die bètacelstress veroorzaken diabetes type 1?

“Nee, we weten nog niet waarom de ene persoon wel diabetes type 1 krijgt en de andere niet. De predispositie om diabetes type 1 te ontwikkelen speelt hierbij zeker een rol. Maar binnen de groep van mensen met diabetes type 1 zie je ook grote verschillen. Sommige mensen krijgen het op jonge leeftijd, andere personen op oudere leeftijd. Bij de ene persoon ontwikkelt de ziekte zich heel snel, bij de andere veel langzamer.”

Wat betekent het voor de behandeling en mogelijke genezing van diabetes type 1 nu bekend is dat bètacelstress een rol speelt bij het ontstaan van de ziekte?

“Om een ziekte te kunnen genezen is het belangrijk dat je begrijpt hoe het ontstaat. De laatste decennia lag de focus op het stoppen en heropvoeden van de immuunreactie, maar werd er geen onderzoek gedaan naar mogelijkheden om de bètacelstress weg te nemen. Zodra we meer weten over de oorzaken van de bètacelstress, kunnen er geneesmiddelen ontwikkeld worden die gericht zijn op deze stress. Naast het stoppen en heropvoeden van het immuunsysteem wordt het wegnemen van de bètacelstress dan een belangrijk onderdeel van de genezing.”

Als bètacelstress kan ontstaan als gevolg van verschillende oorzaken, betekent dit dat er meerdere oplossingen gezocht moeten worden om diabetes type 1 te behandelen of genezen?

“Ja, dat klopt. Het wordt steeds duidelijker dat diabetes type 1 een heterogene ziekte is. Als we een genezing vinden voor een patiënt, hoeft dit nog niet te betekenen dat dit ook werkt voor andere mensen met diabetes type 1. Dat maakt deze ziekte ook zo complex.”

‘Het wordt steeds duidelijker dat diabetes type 1 een heterogene ziekte is’

Speelt leefstijl een rol bij het ontstaan van diabetes type 1?

“Er zijn omgevingsfactoren die een rol spelen bij het ontstaan van diabetes type 1. Zo is er een associatie tussen diabetes type 1 en sommige bacteriën in de darmen. Het darmmicrobioom lijkt invloed te kunnen hebben op het ontstaan van de ziekte, maar we weten nog niet hoe. Wel is bekend dat je je microbioom kunt veranderen door anders te gaan eten. Daarnaast kun je je voorstellen dat mensen met een predispositie voor diabetes type 1 de ontwikkeling van de ziekte kunnen vertragen, door het vermijden van veel snelle koolhydraten.”

Hoe belangrijk is leefstijl voor mensen die al diabetes type 1 hebben?

“De schommelingen van bloedglucosewaarden van hoog naar laag zijn schadelijk voor de bloedvaten. Om de kans op diabetescomplicaties te verkleinen is het daarom belangrijk deze schommelingen zoveel mogelijk te beperken. De ontwikkelingen in de huidige diabetestechnologie helpen mensen met diabetes type 1 hierbij.”

“Daarnaast kan ik me voorstellen dat gezonde voeding met beperkte en kwalitatief hoogwaardige koolhydraten en voldoende beweging bijdraagt aan de gezondheid van mensen met diabetes type 1. Met deze maatregelen kun je diabetes type 1 niet genezen, maar je kunt hierdoor de bloedglucosewaarden wel makkelijker reguleren. Ook verklein je hiermee de kans op langetermijncomplicaties.”

Heeft het wegnemen van bètacelstress nog zin bij mensen die al diabetes type 1 hebben?

“Dat is een ingewikkelde vraag. Diabetes type 1 wordt doorgaans pas heel laat gediagnosticeerd. Je hebt namelijk maar weinig bètacellen nodig voor de regulatie van je glucosewaarden. Hierdoor komt de diagnose vaak pas aan het licht als 90 tot 95 procent van de bètacellen al is vernietigd. Vroegdiagnostiek bij mensen met aanleg om diabetes type 1 te ontwikkelen kan daarom waardevol zijn. Je kunt ze dan in een eerder stadium adviseren bètacelstress zoveel mogelijk te voorkomen, bijvoorbeeld door voorzichtig te zijn met de inname van veel snelle koolhydraten.”

“Daarnaast zijn er aanwijzingen dat mensen met diabetes type 1 nog slapende bètacellen hebben, die zich verborgen houden voor het immuunsysteem. We weten nog niet of je deze bètacellen kunt sparen door bètacelstress te vermijden. Tegelijkertijd weten we wel dat mensen bij wie de bètacellen nog een restfunctie hebben, doorgaans makkelijker te reguleren zijn. Alles pleit er dus voor om bètacelstress zoveel mogelijk te voorkomen, alleen weten we nog niet bij welke mensen en in welk stadium van hun diabetes dat wel of niet zinvol is.”

Denk je dat er ooit een moment komt dat diabetes type 1 te genezen is?

“Ik wil geen valse hoop creëren, maar ik ben ervan overtuigd dat dit moment zal komen. Alleen weten we nog niet wanneer. Daarom ligt op de korte termijn de vooruitgang in het behandelen van diabetes type 1 vooral in de diabetestechnologie. Ook zal er nader onderzoek worden gedaan naar het effect van bestaande geneesmiddelen op diabetes type 1, denk aan metformine, de calciumantagonist verapamil of GLP1-agonisten.”

“Op langere termijn zullen medicijnen worden ontwikkeld die de aandoening kunnen genezen, maar zoals gezegd, diabetes type 1 is een heterogene ziekte en er zullen dus meerdere behandelmethodes nodig zijn om meerdere mensen met diabetes type 1 te kunnen genezen.”